ジフェニルリン酸アジド(DPPA)−この 35 年
名城大学 大学院総合学術研究科
塩入 孝之
1. はじめに
我々がジフェニルリン酸アジド（Diphenyl Phosphorazidate or Diphenylphosphoryl Azide, DPPA，
(PhO)2P(O)N3）（Figure 1）を有機合成反応剤（試薬）として開発してから1)，早や 35 年が経過
した2)。この間に DPPA は多目的有機合成反応剤として，各種の有機合成反応に適用可能なこと
がわかり，反応剤として確固たる地位を占めるに至ったといっても過言ではなかろう。今試み にDPPAをSciFinder で検索すると約1,000の Referenceが検索出来，更にDPPA(Reaction-Reactant) で検索すると，反応例が約 4 万件出てくる。そして日本国内に限っても，トータルで年間 50 ト ン以上生産されていると推定され，勿論市販品が容易に入手できる。
Figure 1. Resonance structures of diphenyl phosphorazidate (DPPA).
本稿では，我々がDPPAを開発するに至った発端と，今日迄に明らかにされた有機合成におけ る有用性を，我々の研究を主体とし最近の成果もとり入れて概観してみたい3)。
2. 発端
私は 1968-70 年，ロンドン大学インペリアル・カレッジの D. H. R. Barton 教授（1969 年ノー ベル化学賞受賞者）のもとへ留学したが，その時ステロイドの生合成の研究を行い，生合成実 験の基質を合成する際，Wittig 反応を経験した4)。またそれより先学部学生時代，恩師菅澤重彦 先生の授業で，ポリリン酸（PPA）のセレンディピティに満ちた発見のお話を聞き，反応剤ある いはリンというものに興味を持っていた。そんなことから帰国してリンを用いる有機合成を開 始した。そしてリンを生合成という観点から教科書をひもとき調べてみると，アシルホスフェー ト（R1CO 2P(O)(OR2)2）がタンパク質の生合成において重要な役割を果していることがわかった。 そこでカルボン酸とリン酸の混合酸無水物であるアシルホスフェートの反応性に興味を抱き， まず文献既知の方法で安息香酸1 とジエチルリン酸クロリド 2 から対応するアシルホスフェー ト3 を合成し，これを用いて種々の反応を試みた。そしてその一つとして窒化ナトリウムを 反応させたところScheme 1に示すように，安息香酸アジド4 の生成することが判った。この 反応は二段階で進行しているが，もしリン酸クロリドのかわりに，リン酸アジド5 を用いたら， 一旦アシルホスフェート6 が生成し，それがすぐに同時に生成したアジドイオンと反応してカ ルボン酸アジド7 が生成するのではないかと考えた。 PhO P PhO N O N N+ -PhO P PhO N O N N+ - PhO P PhO N O N N+ - PhO P PhO N O N N -+Scheme 1. Formation of acyl azides: practice and hypothesis. そこで文献の方法でジエチルリン酸アジド8を合成し，トリエチルアミン存在下安息香酸1と 反応させたところ，安息香酸アジド4 の生成が確認され，アミン類と反応させると対応するア ミド9，アニリド 10 が得られ，またエタノール中還流すると Curtius 転位がおこりエチルカルバ メート11 の得られることが判った（Scheme 2）5a)。さらに安息香酸1 とジエチルリン酸アジ ド8 をトリエチルアミンの存在下，エタノール中で還流すると，一挙に同じカルバメート 11 の 得られることが判った。しかし反応収率はいずれの反応でも中程度である。そこでScheme 1に 示すようにカルボキシレートアニオンがリン酸アジドのリン原子を攻撃する段階が反応の律速 段階だと考えると，リン原子にもう少し電子吸引性の基をつけてやれば，反応は収率よく進行 するものと考えた。このような実験ならびに考察から誕生したのがDPPAで，実際にアミド合成 あるいは Curtius 転位はよりよい収率で進行した。 R1CO 2 BH + P OR2 OR3 N3 R1CON 3 + -R1CO 2P OR2 OR3 N3 BH + -P OR2 OR3 BH O + -+ + B : Base PhCO2P OEt OEt O PhCO2H + Et3N PhCON3 NaN3 quant. P OEt OEt Cl 1 2 3 4 5 6 7 O O O O
Scheme 2. Reaction of diethyl phosphorazidate with benzoic acid.
3. DPPA の合成法と物性
DPPA はScheme 3に示すように対応するクロリド12 をアセトン中窒化ナトリウムと処理 することによって高収率で得られる1,5)。同じ反応で窒化ナトリウム -18- クラウン -6 を用いる例 や6a)，水−有機溶媒の二相系で４級アンモニウム塩を相間移動触媒として用いる例6)などが報告 されている。 PhCO2H Et3N PhCON3 CH2Cl2 BuNH2 PhCONHBu PhCONHPh PhNH2 PhNHCO2Et Et3N EtOH, reflux 62% 58% 50% 71% EtOH reflux (EtO)2P(O)N3 1 8 4 9 10 11Scheme 3. Preparation of DPPA. A. NaN3, acetone, 20-25 °C, 21 h (84-89%)5)
B. NaN3, 18-crown-6, AcOEt, rt, 20-30 min (74%)6a)
C. NaN3, Bu4N+Br-, cyclohexane-H2O, 20 °C, 1 h (94%)6b)
(PhO)2P(O)Cl (PhO)2P(O)N3
DPPA は沸点 134-136 ℃（0.2 mmHg）の遮光下室温で安定な無色あるいは微黄色の液体で， 他のリン酸アジドと同様非爆発性である。長期保存の場合は，空気中の湿気によって一部徐々 に加水分解され，ジフェニルリン酸と有毒かつ爆発性の窒化水素酸が生成する場合があるので， その恐れのある場合は炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄乾燥して使用した方がよい。 以下，順次今日までに解明された DPPA の様々な反応性について解説したい。
4. DPPA を用いるペプチド合成
DPPAはアミドあるいはペプチド結合形成反応に有用である。今日進化したペプチド合成にお ける残された問題点の一つは，ペプチドフラグメント同士を縮合する際，程度の差はあるが縮 合剤により活性化された C 端アミノ酸部のキラル中心が必ずエピメリ化することで，完全にエ ピメリ化フリーの縮合剤，縮合方法は今日のところないといってよい。これは糖同士を結合す るとき，αとβの異性体を任意に作りわけることがむずかしいのと同様，古くて新しい問題と いってよかろう。 DPPAは比較的ラセミ化の少ないペプチド縮合剤で1,5a)，また次の種々のアミノ酸の側鎖官能 基に不活性で，支障なくペプチド合成が進行する1,7,8)。セリン（Ser），スレオニン（Thr），チロシン（Tyr），バリン（Val），アスパラギン（Asn），グルタミ
ン（Gln），ヒスチジン（His），ピログルタミン酸（pGlu），トリプトファン（Trp），メチオニン
（Met），S-ベンジルシステイン（Cys(Bzl)），ニトロアルギニン（Arg(NO2)）
また DPPA はペプチドの固相合成にも適用できることが判明しているが9)，液相・固相を問わ
ず，ジメチルホルムアミド（DMF）が好適な溶媒であり，またカルボン酸からカルボキシレー トアニオンを発生させるためにトリエチルアミンなど塩基が必要である。
ところで我々はDPPAよりややおくれて，同じくペプチド結合形成に好適な反応剤として，ジ
エチルリン酸シアニド（DEPC，(EtO)2P(O)CN）を開発した10)。DEPC はその後の研究により
DPPA 同様多目的合成に活用できる有用な反応剤であることが判明しているが3b,10)，DPPA より も若干反応性が強いようでありまたラセミ化あるいはエピメリ化率も低く，直鎖状ペプチドの 構築には DPPA よりも優れているといえよう。Scheme 4に，ペプチド結合形成におけるラセミ 化テストのうちで最も厳しいといわれる古典的な Young テスト（旋光度測定による）1,5a,10a,10b)， ならびに我々の開発した高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いるエピメリ化テストの結 果を示す11)。
Scheme 4. Racemization and epimerization tests using DPPA and DEPC. Z-Phe-Val-OH H-Pro-OBu Z-Phe-L/D-Val-Pro-OBut Z-Phe-L/D-Val-Pro-OH
t, Et 3N CF3CO2H HPLC analysis 0°C, 4 h; rt, 20 h (EtO)2P(O)CN Yield (%) D-isomer (%) (PhO)2P(O)N3 86.8 87.6 2.2 1.4 Bz-L-Leu-OH Bz-L/D-Leu-Gly-OEt
Young racemization test
(EtO)2P(O)CN Yield (%) D-isomer (%) (PhO)2P(O)N3 83 86 5.5 4
Epimerization test using HPLC
Et3N
DMF + H-Gly-OEt HCl
しかし DPPA は直鎖状ペプチドの環化（マクロラクタム化）に好適なことが Veber ら Merck の グループによって明らかにされて以来12)，マクロラクタム化による環状ペプチドの合成に多用 されている13)。マクロラクタム化においては，分子間反応を押さえるために高度稀釈化の条件 が必要であり，またトリエチルアミンなど有機塩基のかわりに炭酸水素ナトリウムが多用され ている。Scheme 5 に二，三の例を示すが，ほとんどのマクロラクタム化において，DMF中DPPA-NaHCO3を用い，高度希釈化（5 mM前後）0 ℃から室温で長時間（1∼3日）反応させている12-18)。
Scheme 5. Cyclic peptides obtained by macrolactamization with DPPA.
Scheme 6に示すビスラクタム化反応は，まず分子間で縮合しついで分子内で縮合するものと 考えられ，また高度希釈条件を必要としない19)。一方ベンゾイルグリシル -L- プロリン13 では， DPPA−トリエチルアミン，そして 2- メルカプトピリジン（PySH）または 2- ハイドロキシピリ ジン（PyOH）の組み合わせで，対応するジケトピペラジン14 を与える20)。 MeN H N NH HN N H NH O O OH O H N O O O NHCbz
Cyclic analog of somatostatin(77%)12b)
HN Me N NH HN N Me NMe O O OMe O O O O O MeO O-Methyl deoxybouvardin(58%)14) OBzl N O NBzl NH O O BzlO2C H HO K13 precursor(60% in 2 steps)15)
-NH CO- shows a cyclization point.
NH MeN HN O O O O O I HO NH MeN N H O O O O Geodiamolide A (34% in 3 steps)16)
Antillatoxin(29%17c) and 63%17e) in 2 steps)
N O NH O NH S N O HN Ph HN O O N H O O HO Mollamideprecursor18)
DPPA, i-Pr2NEt, DMF, 52% (2 steps)
O
Scheme 6. Lactamization using DPPA. また DPPA は単に分子内環化だけでなく，環化二量化21)，環化三量化22)などにも有用である ことが明らかになっている（Scheme 7）。 TsN N N O O Ts Ts CO2H CO2H NTs N N H H NTs N N TsN N N O O Ts Ts + (PhO)2P(O)N3 Et3N, DMF 82% O O BzNH N O HO2C BzN N O O (PhO)2P(O)N3 PySH or PyOH Et3N, DMF 75% N SH PySH : N OH PyOH : 64% 13 14
Scheme 7. Cycloorigomerization using DPPA.
一方，西らは DPPA を用いて，アミノ酸あるいは N- および C 端フリーのモノマーペプチドを， ポリマー化してポリペプチドに導く簡便な方法を開発している23)。DPPA法は操作が簡便である のみならず，規則配列ポリペプチドの合成に適している（Scheme 8）。 N N H N S O NH N H N S HN N O O O O O N N H N S O NHBoc CO2Me O 1) TMSOTf 2) NaOH 3) (PhO)2P(O)N3 K2HPO4, DMF 27% (3 steps) Ascidiacyclamide Cyclodimerization21) N H N N HN N NH O O OO O O N O H2N CO2H (PhO)2P(O)N3, Et3N Cyclotrimerization22b) 25%
An ion binding peptide
O N ZNH CO2Me N H HN NH O O O N O O N N O N H H N NH HN O N N O O N O O N O O O DMF Westiellamide (20%) 1) H2, Pd/C
2) NaOH, aq. MeOH 3) (PhO)2P(O)N3
DMF
+
Tetramer (25%)
Scheme 8. Polymerization of amino acids and peptides using DPPA. 上述のDPPAを用いるペプチド合成の反応機構についてはScheme 9のように考えられる。す なわちカルボキシレートアニオンが DPPA のリン原子を攻撃して，アシルホスフェート15 及び 16 を生成し，15 が SNi型転位を，16 がアジドアニオンと SN2型の反応をおこせば，アシルアジ ド7 になる。アシルホスフェート 15，16，及びアシルアジド 7 に求核剤としてアミンが反応す れば，アミド結合あるいはペプチド結合が形成されよう。いずれのルートも程度の差こそあれ， それぞれ寄与していると考えられるが，先に述べたベンゾイル -L- ロイシン（Bz-L-Leu-OH）と グリシンエチルエステル（H-Gly-OEt）を縮合させて，ロイシン部のラセミ化の程度を調べる Young テスト（Scheme 4参照）を用いてどのルートが優先するか検討した。すなわちアシル ホスフェート16 やアシルアジド 7 をベンゾイル -L- ロイシンより調製し，これらとグリシンエ ステルを縮合させ，ラセミ化率と収率を調べたところ，Bz-L-Leu-OH，H-Gly-OEt，DPPA の混 液に，トリエチルアミンを加えて反応させる方法のほうがラセミ化が少なく，収率もよいこと が判った。このような実験から，この反応においてはまず15 が生成したところへアミンが近付 き，17 のような協奏的遷移状態で反応は進行しているものと考えられる1,7a)。本反応は求核剤 として用いたアミンへのN-アシル化であるが，求核剤をチオールや活性メチレンアニオンに変 えると，後述するように S- アシル化や C- アシル化がおこる。また求核剤がない場合は反応はア シルアジドの段階で止まり，これを加熱すればCurtius転位がおこってイソシアナートを生じる。 H2N CO2H (PhO)2P(O)N3, Et3N HN CO Me2SO n
H-His-OH (PhO)2P(O)N3, Et3N Poly-His Me2SO H-Ser(Bzl)-Arg(Mts)-Arg(Mts)-Arg(Mts)-OH (Ser(Bzl)-Arg(Mts)-Arg(Mts)-Arg(Mts))n (PhO)2P(O)N3, Et3N Me2SO (ref. 23a) (ref. 23b) (ref. 23c)
Scheme 9. Reaction mode of DPPA.
5. DPPA を用いる Curtius 転位反応
カルボン酸あるいはその誘導体を，炭素原子の電子欠乏性窒素への転位を鍵工程として，炭 素数が一つ少ないアミンあるいはその誘導体に導く有用な反応として，Hofmann，Curtius，
Schmidt，そして Lossen 転位反応が古くから知られている24)。そして DPPA も Curtius 転位反応
に活用できる（Scheme 2参照）。すなわちカルボン酸はトリエチルアミンなどの塩基存在下 DPPAと反応してアシルアジド7 を与え，加熱下脱窒素熱転位反応すなわち Curtius 転位反応を おこしてイソシアナート18 となり，これにアルコール，アミン，水などが付加してそれぞれ R1CO 2-+ N3 P(OPh)2 R1CO 2 P(OPh)2 N3 O -R1CO 2P(OPh)2 R1CON 3 R1CONu O N3 P(OPh)2 R1 O O -N R2 H H Nu: Nu: Nu: N3 -Nu : R2NHR3, R2SH, Y-CH--Z 15 16 17 7 O O
カルバメート19，ウレア 20，アミン 21 を生成する（Scheme 10）。実際中間体のアシルアジ ドや，イソシアナートが熱的に安定である場合は，単離しようとすれば単離することができる。
Scheme 10. The Curtius rearrangement using DPPA.
カルバメート合成においては，DPPA と反応しない例えば tert- ブタノール中，カルボン酸，
DPPA，トリエチルアミンを一挙に加熱して，見かけ上一工程（one-pot procedure，A 法）でカ
ルバメート19を得ることができる1,25)。しかし，ものによっては一旦アシルアジドとした後，ア
ルコールを加えて加温した方がよい場合もある。またアルコールが活性な場合は，アルコール 自身が DPPA と反応してしまうので，まず不活性溶媒中で加熱処理してイソシアナートまで導 き，改めてアルコールを加えてカルバメートとする，いわゆる two reactions-in-one pot procedure （B 法）の方がいい場合もある。ウレアやアミンを合成する場合は，この B 法が好適な結果を与 える。Scheme 11に若干の実例を示す。 R1CO 2H R1 C O N N N -+ R1 N C O R2OH R1NHCO 2R2 R2NHR3 H2O R1NH 2 (PhO)2P(O)N3 Base heat -N2 R1NHCON R3 R2 7 18 19 20 21
Scheme 11. Two procedures for the Curtius rearrangement with DPPA.
アルキルマロン酸モノエステル22 に，tert- ブタノール中 A 法を適用すると，Scheme 12に 示すように対応するジエステル23 が生じる。しかし一旦イソシアナートまで導き，これにアル コールを加えて加熱する B 法を用いると，Curtius 転位がおこりα- アミノ酸誘導体24 が得られ る。A 法の場合は，まずアシルアジドが生成するが，α位の水素が酸性のため脱離をおこしてケ テン25 が生成しアシルアジドと平衡状態になり，ケテン 25 にアルコールが付加して不可逆的 にエステル23 を与えるものと考えられる。実際α位に水素のないマロン酸モノエステル26 で は，ケテンが生じないので，A 法でα- アミノ酸誘導体27 を与える26)。なお上記のエステル化 反応は，一般に RCH(X)CO2H（X は CO2Et, CN, CONH2など電子吸引性の官能基）に共通して おこる。 R1CO 2H
(PhO)2P(O)N3, Base
R2OH, heat
1) (PhO)2P(O)N3, Base
2) R2OH, heat Method A Method B R 1NHCO 2R2 N NHCO2But NO2 NHCO2But N S O PhCH2CONH H NHCO2But Me NHCO2CH2Ph O O 73% (Method A) 90% (Method A) 80% (Method A) 83% (Method B) 19
Scheme 12. Reaction of ethyl hydrogen malonates with DPPA. 同じくα- アミノ酸合成であるが，シクロペンタンジカルボン酸誘導体28 の場合は，Scheme 13に示すように B 法で収率よくカルバメート29 を与えるが27)，大環状誘導体30 の場合は，立 体障害のためか，ベンゼン還流下の条件では，ベンジルアルコールが共存していてもイソシア ナート31の段階で反応は終了してしまう28)。このイソシアナート31は安定で単離できるが，カ ルバメート誘導体32に導くには，アルコール体存在下トルエン中還流といった条件が必要であ る。また環状でなくても，ジアルキルマロン酸モノエステル33 で，プロピル基のように比較的 小さい基がついた場合はカルバメート35を主成するが，ウンデシル基のように長いアルキル側 鎖がついた場合は，イソシアナート34 の段階で反応は終了する。 R1 CO2Et CO2H R1 CO2Et CO2But R1 CO2Et NHCO2R2 (PhO)2P(O)N3, Et3N ButOH, heat 1) (PhO)2P(O)N3, Et3N 2) R2OH, heat R1 CO2Et C O O O CO2Et Me CO2H O O CO2Et Me NHCO2But (PhO)2P(O)N3, Et3N ButOH, reflux 80% 22 23 24 25 26 27
Scheme 13. The Curtius rearrangement of cyclic and dialkyl malonic acid half esters with DPPA.
一方，糖カルボン酸の Curtius 転位においては，求核剤としてアミンを用いるウレア体合成の 場合，塩基として通常用いられるトリエチルアミンで効率よく反応が進行する（例えば36 + 37 → 38）29)。しかし求核剤にアルコールを用いてカルバメートを合成する場合は，反応性の悪い 糖カルボン酸あるいはアルコールを用いる時，Scheme 14に示すように炭酸カリウムが塩基と してよく，またしばしばトリエチルアミンあるいは炭酸カリウムに触媒量の炭酸銀を添加する と好結果を得る場合がある（例えば39 + 40 → 41）。 MeO OMe CO2H MeO2C MeO OMe NHCO2CH2Ph MeO2C 1) NaOH 2) (PhO)2P(O)N3 3) PhCH2OH 88% (CH2)n-1 ButO 2C CO2H (CH2)n-1 ButO 2C N=C=O Et3N, benzene reflux (CH2)n-1 ButO 2C NHCO2R 9-Fluorenylmethanol toluene, reflux n = 21, 83% n = 18, 82% n = 15, 88% R = 9-Fluorenylmethyl R1 R2 EtO2C CO2H PhCH2OH benzene, reflux (PhO)2P(O)N3, Et3N R1 R2 EtO2C N=C=O (PhO)2P(O)N3 + R 1 R2 EtO2C NHCO2Bzl R1 = R2 = n-Propyl R1 = R2 = Undecyl R1 = R2 = -(CH 2)14 -68% 0 0 trace 82% 68% 28 29 30 31 32 33 34 35
Scheme 14. The Curtius rearrangement of sugar carboxylic acids using DPPA. またこれは特殊な例であるが，プロリン誘導体42 の場合，A 法ではウレタン 43 よりもアロ ファネート44 が主成してしまう。しかし tert- ブチルカルバメート 45 を共存させると，ラセミ 体となってしまうがウレタン rac-43 を主成物として得ることができる（Scheme 15）30)。 O MPMO OBn CO2H BnO OBn O HO OBn OMe BnO OBn O MPMO OBn H N BnO OBn O O OBn OMe BnO OBn O
(PhO)2P(O)N3 (2 eq)
K2CO3 (2 eq) 40 (2 eq) Ag2CO3 (0.1 eq) benzene, reflux + 41 : 81% O MPMO OBn CO2H BnO OBn HN OBn OBn OBn OBn O MPMO OBn H N BnO OBn N O (PhO)2P(O)N3 (2 eq)
Et3N (2 eq) 37 (1.2 eq) benzene, reflux + 38 : 87% OBn OBn OBn OBn MPM : 4-methoxyphenylmethyl 36 39
Scheme 15. The Curtius rearrangement of carbobenzoxy-L-proline with DPPA.
アニリン類は一般に求核性が弱く，DPPAを用いるカルボン酸との反応では，あまり収率よく
対応するアニリドを与えない。しかし芳香族カルボン酸をDPPAによりイソシアナートまで導い
た後，別のカルボン酸を加えて反応させると高収率でアニリドを生じる31)。Scheme 16に
tert-ブトキシカルボニル -L- ロイシン（Boc-L-Leu-OH，47）と 4- ニトロ安息香酸 46 よりアニリド 48 を合成した例を示す。この反応は簡便な two reactions-in-one pot procedure で行えるので，便 利な方法である。 N CO2CH2Ph CO2H N CO2CH2Ph NHCO2But N CO2CH2Ph NHCONHCO2But N CO2CH2Ph NHCO2But (PhO)2P(O)N3, Et3N ButOH, reflux (PhO)2P(O)N3, Et3N H2NCO2But (45) benzene, reflux + 43 : 5% 44 : 35% rac-43 : 66% 42
Scheme 16. Preparation of amino acid amides of aromatic amines using DPPA.
同様にカルボン酸をDPPA法によりイソシアナートまで導き，これを水または酸性条件下で加 水分解すればアミン誘導体が得られるが（例えば49 → 50）32)，α,β- 不飽和カルボン酸51 の場 合は，アシルアジド52 の生成後塩酸中で還流すれば，イソシアナートついでアミンを経て最終 的にケトン53 を与える（Scheme 17）33)。 BocNH CO2H BocNH H N O NO2 NO2 HO2C NO2 N Et3N Cl(CH2)2Cl (PhO)2P(O)N3 C O reflux Cl(CH2)2Cl 46 47 48
Scheme 17. Preparation of amines and ketones by the Curtius rearrangement with DPPA. 同一分子内に水酸基や活性メチレンなどイソシアナートと反応性の官能基があると，分子内 で閉環して環状カルバメート54 34a)，55 34b)やラクタム56 を与える（Scheme 18）35)。 N CON3 Me N O Me N HCl CO2H Me
(PhO)2P(O)N3, DMAP
Na2CO3, CH2Cl2 53 : 78% 1N HCl reflux N Br CO2Me MeO2C CO2H 1) (PhO)2P(O)N3, Et3N 2) H2O 71% N Br CO2Me MeO2C NH2 DMAP : 4-(dimethylamino)pyridine 49 50 51 52
Scheme 18. Intramolecular cyclization of isocyanates.
この DPPA を用いる Curtius 転位反応は，通常の Curtius 転位反応，あるいは同型の Hofmann，
Schmidt，あるいはLossen などの転位反応に比較して，緩和な条件で簡便な操作によって進行す ることから，合成化学上応用性が広く，カルボン酸を炭素数が１個少ないアミンあるいはアミ ン誘導体に導くときの First Choice と考えられる。
6. DPPA を用いるチオールエステルの合成とペプチド合成
アミドあるいはペプチド結合形成反応と同様条件で，カルボン酸とチオールをトリエチルア ミン存在下，DMF 中 DPPA を用いて反応させると，Scheme 19 のように容易に S- アシル化が おこりチオールエステル57（単にチオエステルともいう）が得られる36)。カルボン酸を対応す るクロリドなどに導かず，直接チオールエステルに変換する方法は，1974 年我々が最初に開発 したものである。この反応は DEPC でも同様におこる。大環状デプシペプチドであるアプラト キシンＡの合成においても，中間体58 の合成に DPPA 法が用いられている37)。 H HO2C O O NH H (PhO)2P(O)N3, Et3N toluene, reflux O 65% H N O O CO2H OH Ph Me H H Me Ph H H (PhO)2P(O)N3, Et3N benzene, reflux quant. O H N O CO2H OH 1) (PhO)2P(O)N3, Et3N 2) benzene, reflux high dilution 80% 54 55 56Scheme 19. Preparation of thiol esters using DPPA. ところで我々は，チオールエステルがピリジンまたは DMF 溶媒中，二官能性触媒であるピバ リン酸59 の存在下，アミンと反応してアミド，ペプチドを与えることを見出した38)。この反応 はScheme 20に示すように，ペプチドラセミ化テストとして知られる Young あるいは泉屋テス トでラセミ化フリーで進行することがわかった。このカルボン酸からチオールエステル経由の ペプチド合成は，ペプチド性抗生物質の生合成と同一であり，いわば生体内反応を有機化学的 に実現したことになり，またピパリン酸は酵素と等価で有機触媒39) の一つと見なすことができ よう。 O O Boc N O O OH TBS N Me O OMe N O O N H Me O Me PMBO AcS OMe + N Me O OMe N O O N H Me O Me PMBO S OMe O O Boc N O O TBS 80% (2 steps) HSR2 Et3N, DMF PhCONH COSEt (PhO)2P(O)N3 1) K2CO3, MeOH 2) (PhO)2P(O)N3 Et3N, CH2Cl2 R1CO 2H + R1COSR2 PhCH2CH2COSEt 85% 83% 57 58
Scheme 20. Peptide synthesis from thiol esters.
7. C- アシル化反応によるオキサゾール合成
上述の S- アシル化反応のように，DPPA はカルボン酸による活性メチレン化合物の直接 C- ア シル化反応にも適用できる。すなわちカルボン酸60とイソシアノ酢酸エステル61を，DPPA-塩 基により処理すると，C- アシル化ついで環化がおこりScheme 21に示すように 4 位にエステル 基を有するオキサゾール誘導体62 が得られる40)。このオキサゾール誘導体62 は，酸加水分解 するとβ- ケト -α- アミノ酸誘導体63 となり，そのカルボニル基を還元すればβ ハイドロキシ -α- アミノ酸誘導体64 が得られる。C- アシル化反応の際，DPPA と 1.5 分子の結晶水を有するBz-L-Leu-SEt Et3N, Me3CCO2H (59) Bz-L-Leu-Gly-OEt pyridine
Boc-Gly-L-Ala-SEt Me3CCO2H (59)
pyridine Boc-Gly-L-Ala-L-Leu-OBu t
Young test using thiol ester
Izumiya test using thiol ester
R1CO 2H R1CO2P(O)(OR2) R1COSR2 R2 R1CON R3 R2SH R2NHR3
Biosynthesis of peptide antibiotics
H-L-Leu-OBut +
H-Gly-OEt HCl +
炭酸カリウムを一緒に用いるのが簡便であるが，イソシアノ酢酸エステルのナトリウム塩を反
応させてもよい。この条件でカルボン酸としてα- アミノ酸あるいはα- オキシ酸誘導体60 を用
いた場合，α位のラセミ化はほとんどおこらない。この一連の反応を鍵工程として，アミノ糖で
あるプルマイシン41a)，L- ダウノサミン41b)，L- バンコサミン41c)，D- リストサミン41d)などが合
成され，また植物親鉄剤（シデロフォア）ムギネ酸41e)合成にも活用された41f)。
Scheme 21. Oxazole synthesis using DPPA.
8. アルコールおよびフェノールのアジド化
一般にアルコールをアジドに変換する反応は，アジドが容易にアミンへ還元的に誘導できる ことから，有機合成上有用な反応の一つとしてよく利用されている。通常この変換反応は， アルコールを一旦ハロゲン化あるいはメシラート，トシラートなどに変換後，これにアジドイ オンを反応させて対応するアジドに導く，二工程による合成法が一般的である。これに対して アルコールを一工程でアジドに導く方法は，必ずしも多くない。その代表的な方法として Scheme 22に示す DPPA を用いる光延反応（Bose −光延法）42)と DPPA ／1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）法（Merck 法）43)の二つがあり，いずれも配置の反転したアジド65 あるいは65' を与える。Bose −光延法は，光延反応で危険な窒化水素酸のかわりに安全な DPPA R1CHCO 2H + X H2CN=C: CO2R2 O :C N CH C CO2R2 CH X R1 HO :C N C C CO2R2 CH X R1 N O CH CO2R2 R1 X O NH2 CH C CO2R2 CH X R1 HO NH2 CH CH CO2R2 CH X R1 (PhO)2P(O)N3 K2CO3 1.5H2O H+ [H] DMF O OH NH2 HO H-D-Ala-CONH Prumycin O OH H2N HO O OH H2N HO O OH H2N HO
L-Daunosamine L-Vancosamine D-Ristosamine
N N H OH HO CO2H CO2H CO2H Mugineic acid CbzNH CO2H OBut MeO2CCH2N=C: (PhO)2P(O)N3 K2CO3 1.5H2O DMF O N CO2Me CbzNH OBut 62% MeOCH2O CO2Et N O CO2Me MeOCH2O 1) LiOH, aq. THF 2) (PhO)2P(O)N3, DMF 3) MeO2CCH2N=C: NaH, DMF 70% O O HO NH2 HCl HCl MeOH N CO2H CO2Bzl BzlO2CCH2N=C: (PhO)2P(O)N3 K2CO3 1.5H2O DMF O N CO2Bzl N 80% CO2Bzl 60 61 62 63 64
を用いるもので，様々なアジドの合成に広く用いられているが，反応の際に副生するヒドラジ ノエステル67 やホスフィンオキシド 68 の除去は必ずしも容易ではない。一方 Merck 法では， 反応の際に副生するジフェニルリン酸66 が DBU の塩として，水洗により容易に除去でき，後 処理が簡便という利点を有する。また反応の際ラセミ化の危険の多い基質に対しては，Bose − 光延法よりラセミ化が少ないという優位性があるが43)，ベンジルタイプのアルコールや，α- ハ イドロキシ酸エステルのような活性なアルコールしか効率よくアジドに変換できない。一方， 我々の開発した D P PA 同族体の p - N O2D P PA（b i s ( p - n i t r o p h e n y l ) p h o s p h o r a z i d a t e ，
(p-NO2C6H4O)2P(O)N3）7a)は，同じく DBU との組み合わせで，DPPA より広い範囲のアルコール
のアジド化に有効である44)。DPPA 及び p-NO2DPPAによるアルコールのアジド化は，いずれも
一旦リン酸エステルが出来て，ついでアジドイオンが SN2型で反応するものと考えられる。
Scheme 22. Azidation of alcohols.
またキノリン，ピリジン，キナゾリンなどの 4- ケト誘導体69 では，DMF 中 DPPA − Et3Nの 存在下 100 ℃に加熱すると，対応するアジド70 が中程度の収率で得られる45)。反応はまずエ ノール化（フェノール化）後，リン酸エステルになり，これにアジドイオンが付加，リン酸エ ステルが脱離してアジドになるものと考えられる（Scheme 23）。 + + + N N CO2Et CO2Et + + HN HN CO2Et CO2Et + + + Ph3P=O 2) Merck method +
(PhO)2P(O)N3 DBU
(PhO)2P(O)N3 Ph3P
(PhO)2P(O)OH DBU
1) Bose-Mitsunobu method HO H R1 R2 H N3 R1 R2 H N3 Ar R HO H Ar R Azidation of alcohols DBU : (PhO)2P(O)OH O OH O N3 Bose-Mitsunobu method 91 yield (97.5% ee) 1% O + 81 yield (82% ee) 6-8% Merck method N N 65 66 67 68 65' 66 DBU
Scheme 23. Azidation of 4-pyridone derivatives.
9. リン酸エステル及びリン酸アミドの合成
興味あることに上述の DPPA − DBU 法を 2',3'-O- イソプロピリデンヌクレオシド71 に適用す
ると，Scheme 24に示すように 5' 位の水酸基はアジド基にならずリン酸エステル72 に変換さ れ，アジド73 に導くには更に窒化ナトリウム処理が必要である46)。リン酸エステルの段階で反 応が止まるのは，おそらく室温で反応させているためであるが，この場合加温できないのは多 分副反応が多くなるからであろう。 N H O aromatic system N N3 (PhO)2P(O)N3 Et3N, DMF 100 °C NH O N3 N N3 Ph Me Me 61% 74% N N3 55% S 69 70
Scheme 24. Phosphorylation with DPPA. なお DPPA は，単に水，ブタノール，アンモニア，アミン類と処理すると，それぞれ対応する ジフェニルリン酸，リン酸エステル，リン酸アミドを生じる47)。
10. DPPA を用いるエポキシドの開環反応
通常のエポキシド74 は，DMF 中，4-（ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）及び過塩素酸リチ ウム存在下 DPPA と反応して，Scheme 25に示すように位置選択的にβ-アジドホスフェート75 を与える48)。この反応はまず DPPA と DMAP が反応してピリジニウムアジド76 になり，これが 過塩素酸リチウムで活性化されたエポキシド74 と反応開環させることにより，β- アジドホス フェート75 が生ずるものと考えられる。 一方，α,β- エポキシケトン77 に上記反応を適用すると，一旦できたアジドホスフェートから ジフェニルリン酸が脱離して，α- アジドビニルケトン78 が得られる。 O O O O (PhO)2P(O)N3 DBU dioxane NaN3 15-crown-5 HO Base O O O O Base (PhO)2P O O O N3 Base Nucleoside : adenosine inosine quant. quant. 75% 61% 71 72 73Scheme 25. Ring opening of epoxides with DPPA.
11. 1,3 −双極子としての DPPA
DPPAは上述して来たようにアジドイオン等価体として働くばかりでなく，1,3-双極子として も作用する。 我々は種々の環状ケトン79 をピロリジンエナミン 80 に導き DPPA を反応させると，Scheme 26に示すように1,3-双極子付加−脱窒素−転位反応がおこり，環縮小したリン酸アミジン81が 得られることを見出した49)。このアミジン81 を加水分解すれば縮環したカルボン酸 82 が得ら れる。 78 : 88% LiClO4, DMF O O O N3(PhO)2P(O)N3, DMAP
PhO N3 OP(O)(OPh)2 86% N3 OP(O)(OPh)2 73% O R1 R3 H R2 (PhO)2P(O)N3 DMAP, LiClO4 N3 OP(O)(OPh)2 R1 R3 H R2 R O 1 R3 H R2 N3 OP(O)(OPh)2 R1 R3 H R2 N+ NMe2 (PhO)2P(O) N NMe2 N3 -(PhO)2P(O)N3 DMAP DMF Reaction mechanism 74 75 76 74 75 77
CH2 (CH2)n-2 O CH (CH2)n-2 N (CH2)n-2 C N N-P(O)(OPh)2 H (CH2)n-2 H N N N N P(O)(OPh)2 (CH2)n-2 H CO2H N H BF3•Et2O toluene reflux -N2 n 6 7 8 12 16 76.5 74 75 60 68 ethylene glycol reflux, 24 h yield (%) 40-48% 1) pyrrolidine, BF3·Et2O 2) (PhO)2P(O)N3 3) KOH O CO2H KOH toluene or EtOAc reflux (PhO)2P(O)N3 79 80 81 82
Scheme 26. Ring contraction of enamines of cyclic ketones with DPPA.
また芳香族ケトン83 より得られたピロリジンエナミン 84 に対し DPPA を反応させると，上 と同様に 1,3- 双極子付加−脱窒素−転位反応がおこり，生成したアミジン85 をアルカリ加水分 解すれば，α- アルキルアリール酢酸86 が好収率で得られる（Scheme 27） 50)。特にケトンから いずれの中間体も単離しないで連続的に操作すると好結果をもたらす。本法はアルキルアリー ルケトン83 よりα- アルキルアリール酢酸86 の一般的合成法といってよく，この骨格を有する 非ステロイド系抗炎症薬 rac-ナプロキセン，イブプロフェン，ケトプロフェン，フルビプロフェ ンなどが，本法を用いて簡便に合成できる50c)。
Scheme 27. Synthesis of α-arylacetic acids using DPPA.
ところで DPPA の 1,3- 双極子としての作用を最初に明らかにしたのは L'abbé らで2)，カルベト キシメチレントリフェニルホスホラン87 と DPPA を反応させ，ジアゾ酢酸エチル 89 とイミノ ホスホラン90 を得ているが，中間体は 1,3- 双極子付加反応で生成したトリアゾリン 88 でこれ が 1,3- 双極子脱離反応をおこしている（Scheme 28）。 R1 R2 Ar R1 R2 Ar N O R2 R1 Ar N N NNP(O)(OPh)2 Ar R1 R2 N P(O)(OPh) 2 N CO2H Ar R1 R2 N H -N2 KOH MeO COCH2Me MeO CH Me 1) pyrrolidine, BF3•Et2O benzene, reflux 2) (PhO)2P(O)N3, THF 85% (2 steps) rac-Naproxen
3) KOH, ethylene glycol reflux 83% CH Me CO2H CO2H O CH Me CO2H F CH Me CO2H
Ibuprofen Ketoprofen Flurbiprofen (PhO)2P(O)N3
83 84
Scheme 28. Reaction of carbethoxytriphenylphosphorane with DPPA. また双環状ラクタムの一種 2- アザビシクロ[2.2.1]ヘプト -5- エン -3- オン 91 に高圧下で DPPA を反応させると，付加様式の異なった二種のトリアゾリン誘導体92，93 が得られ，その混合物 に光を照射するとアジリジン誘導体94 が生成する51a)。しかしこの反応でマイクロ波を用いて 加熱すると，同じアジリジン誘導体94 が一挙に得られる（Scheme 29）51b)。 CH PPh3 EtO2C N N N P(O)(OPh)2 -+ CH N N N PPh3 P(O)(OPh)2 EtO2C CHN2 EtO2C Ph3P N P(O)(OPh)2 + + CH2Cl2 rt, 1 day 89 : 84% 90 : 85% 87 88
Scheme 29. High-pressure and microwave assisted cycloaddition with DPPA.
12. 有機金属反応剤との反応
DPPA は他のアジドと同様に，ジアゾ基転移反応剤（diazo-transfer reagent）として作用する。
すなわちScheme 30に示すように DPPA をトリメチルシリルメチルクロリド95 より調製した Grignard反応剤96 と反応させた後水処理すると，ジアゾ基転移反応成績体トリメチルシリルジ アゾメタン97 が得られる52)。本法は他のシリルジアゾメタンの合成にも利用されている53)。 N O R N O R N O Boc N O Boc N N N N N N (PhO)2P(O) P(O)(OPh)2 + N (PhO)2P(O) microwave (PhO)2P(O)N3 R = Boc 980 MPa 92 : 56% 93 : 14% hν 0 °C, 3 h toluene rt, 7 days 140 °C, 0.5 h R = Boc : 17% R = TBS : 61% 45% MeCN 91 94
Scheme 30. Preparation of trimethylsilyldiazomethane.
因みにトリメチルシリルジアゾメタンは，危険かつ不安定で用時調製の必要があるジアゾメ タンにかわる，安心かつ安定な，いわばグリーンな反応剤として市販されているが，C1 ユニッ ト導入剤として，また[C-N-N]アゾール合成や，アルキリデンカルベン発生剤として多彩な反応 Mg Me3SiCH2Cl Me3SiCH2MgCl Me3Si C N Me3SiCHN2 H2O 67-70% from DPPA (PhO)2P(O)N3 H H N N P(O)(OPh)2 MgCl 95 96 97
一方，DPPA を芳香族 Grignard 反応剤または芳香族リチウム化合物98 と反応させると，ホス ホリルトリアゼン99が生成し，これを水素化リチウムアルミニウムや水素化ビス（2-メトキシエ トキシ）アルミニウムナトリウムなどハイドライド還元剤で処理すると芳香族一級アミン100が 生成する（Scheme 31） 55)。ハイドライド還元剤のかわりに，塩化水素−メタノールも使用で きるが効率は必ずしもよくない55b)。この反応はアミノ基転移反応でありDPPAは+NH 2の合成子 として働いている。中間体のホスホリルトリアゼンは単離も可能であるが不安定であり，連続 的に反応を行った方が好結果を与える。本法を用いて様々な芳香族あるいはヘテロ芳香族一級 アミンが合成できる。
Scheme 31. Conversion of aromatic organometallics to aromatic amines.
ところで N- メチルアニリド誘導体のリチウムエノラートは，DPPA と反応して反応基質ある いは反応条件によって，三通りの反応成績体を生成する。N- メチルアセトアニリドのα位に二 つのアルキル基がある101の場合は，2H- アジリン106 を生じる56a)。この反応の機構はScheme 32 に示すように，リチウムエノラート 102 に DPPA が反応してホスフェート 103 となり，そこ からリチウムジフェニルホスフェートが脱離しケテンイミニウム塩104とアジドイオンを生じ， アジドイオンがケテンイミニウム塩104 を攻撃してアジドエナミン 105 になり，脱窒素閉環し て 2H- アジリン106 を与えるものと考えられ，いわば DPPA からのアジド基転移反応である。 Ar-Br Ar-H Ar-N=N-N-P(O)(OPh)2 M Mg BuLi H- : LiAlH 4 or
NaAlH2(OCH2CH2OMe)2
Ar-NH2 MeO N O MeO N O NH2 1) BuLi, THF, -45 °C, 1.5 h 2) (PhO)2P(O)N3, -45 °C, 1 h 67% (3 steps) H Et2O or THF (PhO)2P(O)N3
3) NaAlH2(OCH2CH2OMe)2
-5 °C, 35 min; rt, 1 h 98 99 100 H -[ Ar-M ]
Scheme 32. Synthesis of 2H-azirines using DPPA.
これに対しα- モノアルキル -N- メチルアセトアニリド107 のリチウムエノラート 108 では， 上とほぼ同様の反応条件で，α- ジアゾアニリド109 を生成し，2H- アジリンは得られない56a)。 同様に N,N- ジメチルフェニルアセタミド，フェニル酢酸メチル，あるいはベンジルフェニルケ トンも低収率ながら対応するα- ジアゾ化合物を生じる。この反応の機構はScheme 33に示す ように，リチウムエノラートが DPPA の末端の N を攻撃することから開始されるジアゾ基転移 反応，またはエノラートに対する 1,3- 双極子付加物であるトリアゾリン110 経由の反応と考え られる。 R1 N Ph R2 O Me R1 R2 O-Li+ N Ph Me R1 R2 O N Ph Me P O-Li+ OPh OPh N3 : N R1 R2 Ph Me N3 -+ R1 R2 N N3 Me Ph N N Ph Me R1 R2 Pri 2NLi THF (PhO)2P(O)N3 - (PhO)2P(O)O-Li+ -N2 R1 = PhCH 2, R2 = Et : 82% R1 = R2 = -(CH 2)4- : 86% 101 102 103 104 105 106
Scheme 33. Diazo-transfer reaction with DPPA. 一方同じα- モノアルキル -N- メチルアニリド107 をリチオ化し，DPPA を加え，最後にジ -tert-ブチル ジカルボナート（Boc2O）を反応させると好収率でα-Bocアミノ体111 が得られる （Scheme 34）56b)。これは中間のホスホリルトリアゼンアニオンが Boc 化され，水処理でフラ グメンテーションがおこり Boc アミノ体111 に変換されるものと考えられる。この場合は先の 芳香族 Grignard 反応剤あるいは芳香族リチウム化合物の場合と同様，DPPA は+NH2の合成子と なり，アミノ基転移反応がおこっている。 R NPh O Me R O-Li+ N Ph Me H R NPh O Me N2 Pri 2NLi THF (PhO)2P(O)N3 Mechanism 1 R= Ph : 65% R = But : 76% P O -PhO PhO N N N+ R O -Li+ N Ph Me H P Li+O -PhO PhO N N N H R O Ph Me P O PhO PhO N N N O-Li+ Ph Me R H R NPh O Me N2 (PhO)2PO-Li+ NH + R O-Li+ N Ph Me H Mechanism 2 N N N P(O)(OPh)2 -+ + N N N P(O)(OPh)2 O -N R H Ph Me N2 R NH P(O)(OPh)2 O- N Me Ph 107 108 109 109 110
Scheme 34. Amination with DPPA.
13. Staudinger 反応
古くから知られている Staudinger 反応は，一般にアジド化合物と３価のリン化合物が反応し て，５価のイミノホスホラン誘導体を生ずるものである。イミノホスホランは加水分解によっ て対応するアミン誘導体を生じるので，アジドからアミンへの変換の中間体として有用であり， R NPh O Me R O-Li+ N Ph Me H R NPh NH O Me Pri 2NLi THF 1) (PhO)2P(O)N3 2) (Boc)2O THF -78 °C ~ rt Boc R = Ph : 80% R = Et : 76% R O-Li+ N Ph Me H P Li+O -PhO PhO N N N H R O Ph Me (PhO)2P(O)N3 P O PhO PhO N N N -H R O Ph Me Li+ Boc2O P O PhO PhO N N N H R O Ph Me Boc P OH PhO PhO N N N H R O Ph Me Boc HO R N Ph NH O Me Boc 107 108 111 108 112 111また種々のカルボニル化合物との反応である Aza-Wittig 反応の基質としても活用される。DPPA も通常のアジドと同様，３価のリン化合物例えばトリフェニルホスフィン（Ph3P）と反応して Staudinger反応成績体イミノホスホラン90 を与える（Scheme 35）2)。 このDPPAを用いるStaudinger反応を活用して，アリル転位をともなったアリルアルコールか らアリルアミンへの効率よい変換法が開発された57)。すなわちアリルアルコール113 をホスホ リジン誘導体114 と反応させた後，生じたホスホルアミダイト 115 を DPPA と処理すると Staudinger反応がおこって対応するイミノジアザホスホリジン116が効率よく得られる。このも のをパラジウム触媒PdCl2(MeCN)2で処理すると，[3,3]-シグマトロピー転位がおこりホスホルア ミド117 を与え，ついで塩酸で加水分解してアリル転位したアミン 118 が得られる。本反応は トシルアジドでも同様に進行するが，最後の加水分解ではトシルアミドを与える。
Scheme 35. Staudinger reaction of DPPA.
14. ナイトレン発生源としての DPPA
種々のアジドは光を照射すると対応するナイトレンが生じるが，DPPAも同様に光をあてると ホスホリルナイトレン119 が発生する58)。このナイトレン119 は反応性が高く様々な炭化水素 と C-H 挿入反応を行い，シクロヘキサン120 を溶媒として使用した場合，Scheme 36に示すよ うにシクロヘキシルアミン誘導体121 を生成する。 R1 R2 OH MeN PNMe NMe2 R1 O PNMe MeN R1 R2 O PNMe MeN R2 N (PhO)2P(O) R1 R2 O PNMe MeN N (PhO)2P(O) R1 R2 NH2 (PhO)2P(O)N3 benzene rt [PdCl2(MeCN)2] (5%) HCl (1M) THF (PhO)2P(O) N N N + -(PhO)2P(O) N N N PPh3 -(PhO)2P(O) N PPh3 N N (PhO)2P(O) N PPh3 + :PPh3 90 113 114 115 116 117 118 CH2Cl2(PhO)2P(O)N3 NHP(O)(OPh)2
hν
67% (PhO)2P(O)N:
119 121
120
Scheme 36. Phosphoryl nitrenes generated from DPPA.
DPPA はまた，コバルト（II）テトラフェニルポルフィリン（Co(TPP)）を触媒としてクロロベン
ゼン中 100 ℃でスチレン誘導体122 と反応させると，対応する N- ジフェニルホスホニルアジリ
ジン誘導体123を中程度の収率で与える（Scheme 37） 59)。DPPAはこの反応でナイトレン発生
源として作用している。反応溶媒としてはクロロベンゼンが適しており，触媒の金属としては コバルト以外は不適であり，またスチレン誘導体は DPPA の 5 倍モル使用する必要がある。
Scheme 37. Cobalt-catalyzed aziridination of styrene derivatives with DPPA.
15.
DPPA を用いる脱カルボニル化反応
DPPA はアルデヒドの脱カルボニル化反応にも有用である。すなわち，アルデヒド124 と触媒 量のトリフェニルホスフィンロジウムクロリド（Rh(PPh3)3Cl）の THF 溶液に，アルデヒド124 と等モルのDPPAをゆっくり加えて行くと，室温で円滑に脱カルボニル化反応が進行する60)。こ の反応の機構は，Scheme 38に示すようにアルデヒド124 からロジウム触媒に一酸化炭素が移 動し，そこから DPPA が脱窒素しながら一酸化炭素を捕捉し対応するイソシアナート125 に変 換することにより，脱カルボニル化反応が進行するものと考えられる。 R N N N N Ph Ph Ph Ph Co R N (PhO)2P(O)N3 Co(TPP) (10 mol%) PhCl 100 °C, overnight Co(TPP) : P(O)(OPh)2 (PhO)2P(O)N3 CoIV(TPP) N P(O)(OPh)2 CoII(TPP) Ar Ar N P(O)(OPh)2 N2 122 123 122 123Scheme 38. Decarbonylation of aldehydes using DPPA.
16. DPPA 類縁体
DPPA の一つの欠点としては，一般にジフェニルリン酸が廃棄物として残る点であるが， DPPAをポリマーに担持した反応剤が合成され，それを用いた Curtius 転位反応が開発されてい る61)。このポリマー担持 DPPA 126 では，ジフェニルリン酸部の回収が容易であり，またもと のアジドに戻して再使用することも可能であろう（Scheme 39）。 R CH2CHO (PhO)2P(O)N3 Rh(PPh3)3Cl (5 mol%) THF, rt, 22~46 h R Me H O R Me R Rh PPh3 Cl Ph3P CO P O N3 PhO PhO P O NCO PhO PhO Rh PPh3 Cl Ph3P L CHO Me 99% CHO See Above See Above Me 90% + N2 124 125Scheme 39. Polymer-supported DPPA.
また，アルコールの一工程アジド化のところでふれたが，この変換反応ではDPPAは若干活性
が弱く反応基質も活性のアルコールに限定されるが，DPPAのニトロ化によって容易に得られる
p-NO2DPPAは，DPPA よりも活性で使用できるアルコールの範囲も広い44)。また p-NO2DPPAは
結晶性の固体なので，液体であるDPPAよりも使い易いという利点があり，市販品も入手できる ので，今後の展開が期待されよう。
17. おわりに
以上DPPAを活用した種々の有機合成反応を紹介した。これらの反応を反応形式から分類する とFigure 2のようになろう。 OH O P Cl O OC6H5 O P N3 O OC6H5 C6H5OP(O)Cl2 Phenol resin NaN3 15-crown-5 Polymer-DPPA 126 Et3N ROH CO2H O2N H N O2N OR O H N O2N H N O R RNH2 126Figure 2. Role of DPPA in organic synthesis. a) As an azide anion equivalent PhO P
PhO N O N N+ -PhO P PhO N O N N + -b) As a 1,3-dipole d) As a nitrene PhO P PhO N O N N+ -PhO P PhO N O N N+ -R c) As an electrophile
-Role of DPPA Reaction Mode Synthesis & Reactions N-Acylation (Amide & Peptide Synthesis)
Curtius Rearrangement
O-Acylation of Malonates (Ester Synthesis) S-Acylation (Thiol Ester Synthesis) C-Acylation (Oxazole Synthesis)
Azidation of Hydroxyl Functions
O- & N-Phosphorylation
Azide Phosphate Synthesis
Ring Contraction
Synthesis of α-Alkylarylacetic Acids 1,3-Dipolar Elimination Aziridine Synthesis Diazo-transfer Reactions +NH 2 Synthon Azide-transfer Reactions Staudinger Reactions C-H Insertion Reactions Aziridine Synthesis Decarbonylation of Aldehydes
上述した種々の反応のうちで，DPPA を使用するケースとしてはおそらく Curtius 転位反応が 最も多いのではないかと推定される。また特に実験室的には，Bose − Mitsunobu 法によるアル コールの一工程アジド変換がよく利用されているものと考えられる。いずれにしろ一つの反応 剤の開発によって，有機合成化学の辺境地が大きく開拓されることがご理解頂けよう。 再び SciFinder によれば，DPPA の反応例は特に 2000 年以降年々上昇しており，2002 年，2004 年，2005 年では 5000 件以上の使用例がある。DPPA の使用は今後も増加するであろうし，また DPPA を活用する新規有用反応も今後更に開発されるであろうことを祈念して，本稿を閉じ たい。
謝 辞
著者らの研究に対し，ご鞭撻頂いた故山田俊一東京大学名誉教授に感謝致します。また， 上記の多くの研究の中心になってご協力頂いた濱田康正現千葉大教授に厚く感謝の意を表し ます。更に研究初期に大変尽力された故二宮邦博修士，および創意工夫に富んだ文献記載の 多くの共同研究者に謝辞を表します。参考文献
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2. 我々より以前に DPPA を使用した例が 1 例だけあるが，これには DPPA の合成法は記載されていない。
L’abbé, G.; Ykman, P.; Smets, G. Tetrahedron 1969, 25, 5421-5426.
3. 総説 : a) 塩入孝之，山田俊一，有合化 , 1973, 31, 666-674. b) 塩入孝之 , 名古屋市立大学薬学部研究年
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(Received Jan. 2007)
執筆者紹介
塩入 孝之（Takayuki Shioiri）
名城大学 大学院総合学術研究科 教授 ［ご経歴］ 1962年 東京大学大学院化学系研究科博士課程中退。同年東京大学薬学部教務職員，1964年 東京大学薬学部助手，1968∼1970年 イギリスロンドン大学留学（D.H.R.Barton教授）,
D.I.C.(Diploma of imperial College)学位取得，1977年 東京大学薬学部助教授，1977∼2001年 名 古屋市立大学薬学部教授，2001年 名古屋市立大学名誉教授，2002∼2007年 名城大学大学院総 合学術研究科教授，現在に至る。薬学博士。2002∼2006年 日本薬学会監事，現在，日本ペプチ ド学会理事，日本プロセス化学会会長，赤堀コンファレンス協会会長。 1974年 日本薬学会奨励賞，1978年 日本薬学会アボット賞，1981年 愛知薬学薬業奨励賞，1993 年 日本薬学会賞，1999年 日本ペプチド学会賞受賞。 ［ご専門］ 有機合成化学
Diphenylphosphoryl Azide (DPPA)
250g 36,500 円 25g 7,100 円 5g 2,500 円 [D1672]
Trimethylsilyldiazomethane
(ca, 10% in Hexane, ca. 0.60 mol/L) 25ml 23,300 円 10ml 13,400 円 O P O O N3 CH3 Si CHN2 CH3 CH3
化学よもやま話
◎第 4 話勇気化合物実験
北海道大学 大学院農学研究院川端 潤
最小の有機化合物メタン CH4（1）は教科書では混成軌道や正四面体構造の説明でおなじみの 分子でもあります。こんな単純な分子でもその誘導体となるとなかなか多彩でおもしろいもの です。まずハロゲンで置換してみましょう。メタンの水素を１個ずつ塩素で置換していくと，順 にクロロメタン CH3Cl，ジクロロメタン CH2Cl2，クロロホルム CHCl3，四塩化炭素 CCl4となり ます。いずれも有機化学実験ではなじみ深い試薬や溶媒です。どこまでが有機化合物かという のもおもしろい問題ですが，それはそれとして水素がすべてハロゲン（F，Cl，Br，I）で置換さ れたテトラハロメタンはハロゲンの組合せで 35種類の化合物が可能です。なかで最も興味深い 分子はなんといってもブロモクロロフルオロヨードメタン CBrClFI（2）でしょう。キラル炭素 の絶対配置の RS 表示の説明によく登場するこの分子は残念ながらまだ合成されていません。 立体化学は別にしても合成は難しそうです。 H C F Cl Br H C F Cl Br F C Cl I Br H C H H H (S)-(+)-3 (R)-(-)-3 2 1 それでは一歩譲ってブロモクロロフルオロメタン CHBrClF（3）はどうでしょう。水素が１個 残っているトリハロメタンの合成ははるかに易しいようで，1940 年代に合成が報告されていま すし，その後光学活性なトリハロアセトンからハロホルム反応による光学活性体の合成や， ラセミ体の光学分割もされています。さて問題は絶対配置です。キラルな3 の絶対配置は理論 的予測といくつかの実験証拠からほぼ確立されていますが，直接の証明はまだなされていま せん。1) 単純な置換メタンといっても単純すぎて逆に一筋縄ではいかないものです。 次に，炭化水素に目を向けてみましょう。メタンの水素をすべてメチル基で置換したテトラ メチルメタン C(CH3)4（4）はペンタンの異性体のひとつネオペンタンですし，フェニル基が結 合したテトラフェニルメタン C(C6H5)4（5）も何に使うのかは知りませんがちゃんと市販試薬リ ストにあります。ではかさ高いt- ブチル基を４個もつテトラ t- ブチルメタン C[C(CH3)3]4（6）は どうでしょうか。いかにも立体障害が大きそうです。この関連の高度置換アルカンは計算化学 的な報告はいろいろされていますが，この化合物はさすがに実際の合成例はありません。 CH3 C H3C CH 3 CH3 C C C C C C H3C CH3 CH3 H3C H3C H3C H3C CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C C C C CH3 H3C CH3 CH3 H3C H3C H3C H3C CH3 CH3 4 5 6 7 「まだ合成されていない最小の飽和非環状アルカンは何か？」というきわめて興味深い報文に よれば，2005 年当時の未合成最小分子は 1,1,1- トリt- ブチルエタン CH3C[C(CH3)3]3（7）だそう です。2) たった C14 の分子ですが，メタンにt- ブチル基を３個いれてしまうと残りの１個はメチ ル基すら入れるのは困難ということがわかります。執筆者紹介
川端 潤 (Jun Kawabata)
北海道大学 大学院農学研究院 教授 ［ご経歴］ 1980 年 北海道大学大学院農学研究科農芸化学専攻博士後期課程中退，1980 年 同農 学部助手，1985-1987 年 オーストラリア国立大化学科博士研究員，1992 年 北海道大学農学部助 教授，1999 年 同農学研究科助教授，2002 年 同教授，2006 年 同農学研究院教授，現在に至る。 農学博士。1992 年 日本農芸化学奨励賞受賞。 「おもしろ有機化学ワールド」webmaster http://www.geocities.jp/junk2515/ 同じ置換基からなる四置換メタン CX4形の分子のうち，テトラニトロメタン C(NO2)4（8）や テトラシアノメタン C(CN)4（9）は市販されています。オルト炭酸に相当する C(OH)4（10）は さすがに安定には存在しませんが，エステル形ならC(OCH3)4（11）はやはり市販品があります。 ところで，メタンのすべての水素をアジド基で置換したテトラアジドメタン C(N3)4（12）が 最近合成されました。3) 分子式 CN12，窒素含量 93.3％というから驚きです。この化合物は不安 定でなかなか単離に成功しなかったのですが，トリクロロシアノメタンCCl3CNとアジ化ナトリ ウム NaN3をアセトニトリル中で反応させ，GLC で分取することによって純粋な12 を初めてと りだすことができました。マススペクトルから分子量 180 が得られ，高分解能測定値も分子式 を支持しています。15N-NMRではちゃんと３本のNシグナルが得られました。また沸点は165 ℃ ということですが，これは実測値ではなく GLC での溶出位置からの見積もりです。 OH C HO OH OH CN C NC CN CN NO2 C O2N NO 2 NO2 OCH3 C CH3O OCH 3 OCH3 9 8 10 11 前々回に触れたようにアジド化合物は爆発性をもつものが多く，そのアジド基が４個も小さ な分子に密集している12 は見るからに危険そうな形をしています。事実純粋な 12 は大変危険 な物質で予期しない原因ですぐに爆発するという恐ろしいしろものです。この合成の報文にも 詳細な安全上の注意が付されていて，GLC で単離した１滴以下の量でもデュワー瓶ごと吹き飛 ばすそうで，安全シールド越しに溶媒中に希釈して凝縮させるように，ピペットやシリンジで 扱ってはいけない，と書かれています。有機化合物かどうかは別にしてなかなかに勇気のいる 化合物であることは間違いありませんね。1) P. L. Polavarapu, Angew. Chem. Int. Ed., 41, 4544 (2002).
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N C N N N N N N N N N N N Cl C Cl Cl C N NaN3 CH3CN 12
